Las plantas medicinales se emplean como fuente de medicinas desde tiempos remotos en todas las culturas conocidas. Se puede asegurar, sin miedo a pecar de absolutistas, que su uso constituye una de las bases de la terapéutica actual. Una muestra de ello es el elevado nivel de conocimientos que en este sentido tenían nuestros aborígenes. Después del descubrimiento de América muchas de sus preparaciones se incluyeron dentro de las tendencias de la terapéutica europea ^1,2,3 .

Desde finales de la década de los años 90 del pasado siglo en Estados Unidos las cifras de consumo ya mostraban una tendencia al incremento, entre 1990 y 1997 el empleo de medicamentos herbarios aumentó en un 38% ⁴ . En la actualidad el uso la medicina herbolaria gana espacios importantes dentro de la sociedad, sobre todo en los países con mayores índices de ingresos. La tradición y la sabiduría popular promueven su empleo, el cual tiene un bajo costo y es de fácil acceso. La falta de validación científica de los conocimientos adquiridos con el uso práctico, favorece la falsa creencia de ser seguros e inocuos, lo cual no es así en realidad ^5,6 .

Al igual que los productos farmacéuticos convencionales, la medicina tradicional basada en plantas medicinales funciona a través de uno o varios compuestos activos presentes en su composición química. Solo en raras ocasiones la planta entera tiene valor medicinal, usualmente se emplean sus partes: tallos, hojas, frutos, semillas, raíces, cortezas. Como cualquier medicamento sintético, también pueden provocar reacciones adversas, intoxicaciones en sobredosis y provocar interacciones con los principios activos de cualquier droga sintética que se consuma al mismo tiempo. La polivalencia de compuestos activos presentes en los productos herbarios agrava esta última situación por lo que deben ser usadas con cautela ^{7, 8}.

Hablamos de interacciones cuando ocurren modificaciones en la respuesta del fármaco secundarias a la acción de otro fármaco, alimento, bebida, planta medicinal o contaminante ambiental. Pueden ser de tipo farmacocinética (cuando modifican alguno de los parámetros liberación, absorción, distribución, metabolismo y/o excreción) o farmacodinámicas al provocar un efecto aditivo, sinérgico o antagónico de las acciones farmacológicas del medicamento. Su aparición resulta difícil de demostrar y cuantificar, además se relacionan con la aparición de respuestas imprevistas^8,9,10 el consumo concomitante de ambas sustancias, a fin de evitar combinaciones que puedan disminuir la eficacia del tratamiento o incrementar el riesgo de interacciones.

Batanero- Hernán y colaboradores analizaron el consumo simultáneo de plantas medicinales y medicamentos en mayores de 65 años durante 2012-2013 en la provincia de Guadalajara, España y encontraron que de las asociaciones estudiadas existían 10 combinaciones potencialmente beneficiosas, mientras que las potencialmente peligrosas fueron 22 ¹¹ . Estudios realizados en Estados Unidos aseguran que las interacciones entre medicamentos y fitofármacos no superan el 1% ⁴ . No obstante, gran parte de esta evidencia proviene de informes que pueden no tener la calidad requerida. También es cierto que muchas de esas interacciones carecen de consecuencias clínicas graves, pero algunas requieren de vigilancia extrema ¹² .

En los últimos años el incremento de la morbilidad por enfermedades virales justifica el mayor consumo de fármacos antivirales. La disminución de la morbilidad y la mortalidad en pacientes con VIH/SIDA gracias al tratamiento con antirretrovirales, hace que sea considerada hoy en día como una enfermedad crónica. De ahí que el consumo de estos medicamentos sea también prolongado ¹³ .

Según la investigación realizada por Morales Pérez- García Milian existe una baja tasa de reportes de reacciones adversas (RAM) relacionadas con el empleo de fármacos antivirales recogidas por el Sistema Cubano de Farmacovigilancia. A pesar de ello, el 63.3% de las RAM reportadas por esta causa en la última década se consideran evitables. Las interacciones medicamentosas se encuentran entre las principales causas de evitabilidad ^14,15 .

Un estudio realizado en Egipto por Brakat y col. ¹⁶ encontró que el empleo de Nigella sativa en pacientes afectados por el virus de la hepatitis C disminuyó la carga viral y mejoró el estrés oxidativo. Por su parte Ordaz-Trinidad y col. ¹⁷ demostraron propiedades antivirales en diferentes variedades del género Capsicum spp. De igual forma se han reportado interacciones provocadas por el empleo concomitante de plantas medicinales y medicamentos del grupo de los antivirales ^18,19,20 . Esta situación puede pasar desapercibida tanto por el facultativo como por el paciente, el cual en muchas ocasiones no le menciona su consumo. Por estas razones consideramos necesario identificar las plantas medicinales que presentan interacciones farmacológicas con los fármacos antivirales.

Las asociaciones de fármacos con plantas medicinales pueden resultar beneficiosas en ocasiones y contribuir al bienestar del paciente. No siempre ocurre así, por ello es necesario realizar una vigilancia farmacológica durante

Se realizó una revisión bibliográfica y documental sobre las interacciones farmacológicas reportadas entre los fármacos antivirales y las plantas medicinales. Se recolectaron artículos publicados sobre el tema hasta el 30 de junio de 2020 recuperados de las bases de datos electrónicas PubMed, Scielo, Google académico. Se tuvo especial atención en los artículos publicados a partir del año 2010 hasta la fecha antes señalada. Para la búsqueda se utilizaron los descriptores DeCs-MeSH: antivirales, agente antiviral, hierbas medicinales, plantas medicinales, interacciones medicamentosas con criterios bilingües. Se prestó mayor interés por las investigaciones clínicas y los estudios realizados en Cuba, aunque no se descartaron estudios no clínicos cuyos resultados resultaran relevantes para esta investigación.

Se recuperó información de cada una de las plantas estudiadas a partir de las palabras claves y del nombre científico de cada una. También se consultaron textos y documentos de referencia como:

* Las bases farmacológicas de la terapéutica. Goodman & Gilman 12 edición, 2012

* Pharmacology. Rang & Dale 8va edición, 2016

Se confeccionó una ficha instructiva a partir de la información obtenida, se tuvo en cuenta su utilidad y actualidad. Se analizaron variables como tipo de estudio realizado, forma farmacéutica utilizada, interacciones demostradas a los antivirales, fármaco relacionado, entre otras. Se realizó el análisis de la información utilizando la versión X7 del gestor bibliográfico EndNote.

El análisis y síntesis de la información recuperada permitió estudiarla y resumir los contenidos con el fin de estructurar este estudio.

En esta investigación se analizaron un total de 6,317 artículos relacionados con estudios de interacción plantas medicinales- fármacos antivirales. El 57.9% de ellos provenían de Google académico, el 36.5% de Scielo y el 5.6% de PubMed, todos actualizados en línea hasta el 30 de junio de 2020 ( Figura 1 ).

Al reducir la búsqueda a los estudios clínicos se recuperaron 3,025 artículos (47.9% del total). Mientras que los artículos referentes a Cuba fueron 1,706 (27% del total) distribuidos en 21.5% en Google académico y 5.5% en Scielo, ya que en PubMed no se recuperaron estudios de este tipo realizados en la isla ( Figura 1 ).

Figura 1. Distribución de artículos recuperados según la base de datos utilizada

Figura 1 Figura 1 Distribución de artículos recuperados según la base de datos utilizada Fuente: Elaborado por los autores

Fuente: Elaborado por los autores

Se encontró una amplia variedad de plantas con interacciones descritas con diferentes agentes antivirales, así como diferentes formas farmaceúticas las estudiadas. Sin embargo, fueron Allium sativum L. (ajo), Hypericum perforatum (hipérico o hierba de San Juan) y Panax quinquefolius (Ginseng americano) las plantas que mayor número de estudios presentaron (19.7%,7.8% y 7.6% del total respectivamente) ( Figura 2 ).

Figura 2. Principales plantas medicinales con interacciones descritas con fármacos antivirales

Figura 2 Figura 2 Principales plantas medicinales con interacciones descritas con fármacos antivirales Fuente: Elaborado por los autores

Fuente: Elaborado por los autores

Al analizar el tipo de interacciones descritas entre las cinco plantas medicinales estudiadas y los fármacos antivirales se encontró que predominaron las afectaciones de tipo farmacocinéticas. El mecanismo más relacionado involucraba las modificaciones que producen las plantas a nivel del citocromo P450 y la glicoproteína P. De igual forma el tipo de medicamentos involucrados fueron los antirretrovirales, de los cuales los inhibidores de la proteasa estuvieron más implicados. En la tabla 1 se recogen estas interacciones de forma resumida.

Tabla 1. Resumen de las interacciones planta-fármaco antiviral

Tabla 1 Tabla 1 Resumen de las interacciones plantafármaco antiviral

Planta medicinal	Nombre común	Medicamentos con los que interacciona	Efecto interacción
Allium sativum L.2,7,8,18,21,22,23	Ajo	Saquinavir, ritonavir	Disminuye las concentraciones plasmáticas del medicamento.
Hypericum perforatum 2,7,8,18,24,25,26	Hierba de San Juan, hipérico	Indinavir, inhibidores de las proteasas	Disminuye las concentraciones plasmáticas del medicamento. Disminución del efecto.
		Nevirapina	Aumenta el aclaramiento del fármaco.
Citrus x paradasis 27,28	Pomelo, Toronja (en Cuba)	Ritonavir	Discreta disminución de las concentraciones por inhibición del citocromo p 450 (sin relevancia clínica)
Ginkgo biloba 8,29,30	Ginkgo, árbol de los cuarenta escudos	Inhibidores de las proteasas (ritonavir)	Disminuye las concentraciones plasmáticas del medicamento.
Panax quinquefolium 8,31,32,33	Ginseng americano	Zidovudina	Aumenta el aclaramiento del medicamento. (in vitro)

Fuente: Elaborado por los autores

Fuente: Elaborado por los autores

Al revisar la literatura se encontró que, con el empleo de curcumina, principio activo de la Curcuma longa L, se ha demostrado in vitro la acción como antiviral ante el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. El mecanismo planteado para ejercer dicha acción puede llevar a que este metabolito disponga de un potencial para altere las acciones farmacológicas de los agentes antivirales por modificación de la acción de estos últimos a nivel del citocromo P450 ^34.35 .

El fácil acceso y el bajo costo de la medicina herbolaria hacen de ella una alternativa terapéutica cada vez más empleada. La responsabilidad ante su consumo es compartida por el médico y el paciente. El primero debe conocer y advertir a su paciente de las posibles interacciones que pueden provocar los medicamentos herbarios con el tratamiento convencional que decide indicarle. Por su parte le corresponde al paciente informar a su médico de cualquier sustancia que esté ingiriendo para poder anticiparse a tales efectos.

El Alllium sativum es una planta que demuestra una gran variedad de propiedades farmacológicas. Su capacidad antimicrobiana, antifúngica y antiprotozoaria ha sido ampliamente estudiada. Sus propiedades antivirales no corren la misma suerte ya que la mayor parte de las investigaciones en este sentido son in vitro. No obstante, se conoce que la alicina y sus productos de transformación tienen acción frente al virus del herpes simple tipos 1 y 2 y al virus de la parainfluenza. Los estudios clínicos, aunque escasos demuestran que además de sus propiedades como antiviral, esta planta disminuye las concentraciones plasmáticas de antirretrovirales como ritonavir y saquinavir lo cual es de extrema importancia en los pacientes con VIH/ SIDA que tengan alguno de estos fármacos en su esquema de tratamiento antirretroviral. Al disminuir las concentraciones del fármaco se disminuye el efecto esperado y lleva a una falla terapéutica. Esta situación puede prevenirse al evitar el consumo concomitante de estos fármacos y el ajo ^7,23 .

De igual manera los pacientes tratados con antirretrovirales no deben consumir Hypericum perforatum ya que la interacción entre ambos puede ocasionar perdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencias al tratamiento. Según la literatura revisada es la hiperforina la sustancia responsable. Su acción se debe a una inducción del CYP3A4 y la glicoproteína P, transportador encargado de la expulsión del medicamento de la célula. La suspensión brusca de este producto natural se desaconseja ya que puede provocar un incremento brusco de los niveles plasmáticos de estos medicamentos y predisponer a la aparición de toxicidades ^32,36 .

Sin embargo, un estudio in vitro realizado en Cuba por Castellanos y cols ³⁷ demostró que las tinturas de dos especies de Hypericum (fasciculatum y styphelioides) presentaron actividad antirretroviral. En este caso los metabolitos involucrados, hipericina y pseudohipericina, manifestaron posibilidades de ser utilizados en el tratamiento de retrovirosis como el VIH y la hepatitis B.

El extracto de Ginkgo biloba, por su parte, afecta el impulso de los inhibidores de las proteasas como el ritonavir ya que es un potente inductor del citocromo P450. Sin embargo, una investigación realizada por Robertson y cols. ³⁸ encontró que después de dos semanas de tratamiento con este extracto, no se presentó un cambio significativo en los niveles de lopinavir en pacientes sanos tratados con lopinavir/ritonavir probablemente debido a la inhibición del citocromo P450 por este último. Los autores consideran que estos resultados no deben tomarse como definitivos, debido a que el ritonavir también tiene acción conocida como inhibidor de la glicoproteína P aspecto que pudiera relacionarse y ejercer cierta influencia.

Otros antirretrovirales como el indinavir, el nelfinavir, el saquinavir, el amprenavir también son sustratos para la glicoproteína P, por lo que cualquier planta medicinal que la afecte influirá sobre las concentraciones de estos agentes antivirales. De igual forma se conoce que esta proteína está involucrada en fenómenos de resistencia sobre todo con los inhibidores de la proteasa (indinavir, ritonavir) secundarios a la presencia de polimorfismo genético ³⁹ .

El Panax quinquefolium induce las reacciones de fase 2 en el metabolismo de los fármacos, según estudios in vitro esta acción se ha relacionado con un aumento en los niveles de aclaramiento plasmático de zidovudina. Sin embargo, un estudio realizado por Lee y cols. ⁴⁰ encontró que el extracto de la planta no alteraba la farmacocinética de este medicamento, aunque si redujo los marcadores de estrés oxidativo. Por otra parte, de acuerdo con los hallazgos de Blonk y cols. ⁴¹ el ginseng americano puede incrementar la concentración máxima de raltegravir. Estos investigadores no le conceden una importancia especial a este resultado, aunque si comentan que esta característica puede atribuir diferencias interindividuales de las características farmacocinéticas del fármaco, lo cual debe considerarse en su perfil de seguridad.

Vanacochla y cols. por su parte realizaron un análisis de las monografías de referencia de la Agencia Europea del Medicamento y de la European Cientific Cooperative on Phitotherapy. En ellas encontraron que a pesar de que el número de plantas que interaccionan con medicamentos convencionales es relativamente bajo, los antivirales ocupan el séptimo puesto dentro de los grupos farmacológicos más afectados. Entre las plantas que mostraron un nivel significativo de interacciones se encuentran el hipérico, los bulbos de ajo, la hoja de ginkgo y la raíz de ginseng. Estos resultados coinciden con lo encontrado en esta investigación ya que se corresponden con cuatro de las cinco plantas estudiadas aquí ²⁰ .

De forma general en la literatura revisada, no se encontraron estudios en los cuales se especifiquen los metabolitos que puedan estar implicados de forma directa en la aparición de estas interacciones. Las cuales están justificadas por la acción como inductores o inhibidores enzimáticos. No podemos terminar sin mencionar los efectos de la curcumina. Este polifenol natural, principal componente de la Curcuma longa Linn, tiene propiedades antivirales contra el VIH demostradas científicamente. Los estudios en esta dirección aún son escasos y no se ha podido demostrar que existen interacciones con fármacos antivirales, aunque si se conoce que la planta sufre un intenso metabolismo a nivel hepático mediante el sistema de citocromos ^34,35 .

Por otra parte, estudios in vitro demuestran la presencia de interacciones entre la curcumina y preparaciones herbolarias con ajo, ginkgo biloba y otras plantas medicinales en su composición mediante la afectación de su metabolismo a nivel del citocromo P450. Secundario a esta interacción se reportan niveles elevados de sus metabolitos en sangre que favorecen la aparición de efectos adversos. Por estos motivos, es necesario tener presente la posibilidad de interacciones entre esta planta y los medicamentos que utilizan esta ruta metabólica con el fin de prevenir posibles interacciones farmacológicas ^34,35 .

La medicina herbolaria y la medicina convencional son dos partes de un mismo proceso, la terapéutica. La utilización de una u otra forma de tratamiento no debe estar separada, sino todo lo contrario debemos aprender a conjugarlas y a utilizar los beneficios de cada una. Para ello es necesario continuar profundizando en aquellos aspectos que influyan de forma negativa. De ahí la importancia que el facultativo conozca las posibles sustancias naturales que consume su paciente, para poder predecir cualquier interacción potencial y evitar así nuevos daños a su salud.

A pesar de que las interacciones entre antivirales y plantas medicinales se consideran escasas, cuando se presentan lo hacen en forma de alteraciones farmacocinéticas en su mayor parte. Los antirretrovirales son los fármacos de este grupo más involucrados en interacciones con plantas de uso común como el ajo. Los resultados encontrados fueron contradictorios en ocasiones y no todos estaban basados en evidencias clínicas, aunque sí se encontraron evidencias no clínicas que las demuestran.